MPS VI - O que é a Síndrome de Maroteaux-Lamy?

MPS - Tipo VI

A MPS VI é uma doença rara e complexa que tem um forte impacto nos afetados por ela. A natureza progressiva e heterogênea da MPS VI exige crescente conscientização e diagnóstico precoce, uma vez que pesquisas avançadas disponibilizaram estratégias de tratamento inovadoras.

Uma doença progressiva e heterogênea:
À medida que aumenta a quantidade de GAG acumulado, a apresentação clínica da MPS VI piora. Assim como todas as formas de mucopolissacaridose, a MPS VI é uma doença heterogênea; a idade de início, os sistemas de órgãos afetados, a gravidade e a velocidade de progressão da doença são muito variáveis. Quando a doença tem evolução rápida, os sinais e sintomas se manifestam de forma acentuada logo nos primeiros anos de vida. Quando as mutações do gene permitem uma pequena quantidade de atividade enzimática, alguns indivíduos afetados apresentam a forma de evolução lenta da doença e são diagnosticados mais tarde na vida, às vezes durante a adolescência ou mesmo na idade adulta. Os primeiros sintomas geralmente são queixas pediátricas rotineiras, tais como otite média recorrente, infecções sinopulmonares recorrentes, deficit de crescimento e hérnia umbilical ou inguinal. Em praticamente todos os casos o resultado final é similar: a MPS VI se torna cada vez mais debilitante com o tempo e está associada à diminuição da expectativa de vida.

As manifestações clínicas vistas na MPS VI são muito similares àquelas encontradas na MPS I (também conhecida como síndrome de Hurler, Hurler-Scheie ou Scheie), que é mais prevalente, com uma exceção importante. O desenvolvimento cognitivo em geral não é afetado na MPS VI.

Incidência e epidemiologia:
A MPS VI é uma das aproximadamente 50 doenças de depósito lisossômico (DDL) conhecidas. Embora individualmente sejam raras, as DDL são comuns como um grupo, ocorrendo em cerca de 1 em cada 5 mil nascidos vivos. Para fins de comparação, as taxas de incidência de outras doenças genéticas nos Estados Unidos são de aproximadamente 1 em cada 15 mil nascidos vivos para fenilcetonúria e de 1 em cada 3.300 nascidos vivos (entre caucasianos) para fibrose cística. As DDL representam claramente uma necessidade médica significativa1-4.

Quanto à MPS VI, estudos observacionais (relacionados na tabela abaixo) indicam que a incidência pode variar de 1 em 238 mil a 1 em 1,298 milhão nas diferentes populações e regiões geográficas5-9.

Estudos sobre a incidência da MPS VI
Região geográfica Anos analisados Incidência calculada de MPS VI (nascidos vivos)
Norte de Portugal               1982–2001 1 / 238.000
Austrália                            1980–1996 1 / 248.000
Holanda                            1970–1990 1 / 657.000
Irlanda do Norte                 1958–1985 1 / 840.000
Colúmbia Britânica, Canadá   1952–1986 1 / 1.298.000

Com base em uma análise combinada de estudos mais recentes, a incidência média global de MPS VI é de aproximadamente 1 em 340 mil. No mundo pode haver cerca de 1.100 pessoas afetadas pela doença, embora o número de casos diagnosticados até o momento seja muito menor.

Herança da síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI):
A MPS VI é uma doença hereditária causada pela mutação do gene que codifica a arilsulfatase B (ASB), resultando em níveis anormalmente baixos de atividade da enzima ASB. O lócus do gene ASB foi mapeado no cromossomo 51,2.

Herança da MPS VI:
A MPS VI é herdada de maneira autossômica recessiva; a doença manifesta-se somente em indivíduos homozigotos para o alelo mutante. Os heterozigotos portadores não desenvolvem a MPS VI; com 1 cópia funcional do gene presente, eles ainda produzem quantidade suficiente de enzima ASB ativa para evitar o desenvolvimento da doença1.
O diagrama ilustra a probabilidade de uma criança herdar a MPS VI quando ambos os pais são portadores. Em cada gestação, a chance de herdar o alelo da doença (r) de ambos os pais é de 1 em 4 (25%). Quando isso acontece, o resultado é um indivíduo homozigoto para o alelo da doença (rr) e, portanto, afetado pela MPS VI.
Já a chance de herdar 1 cópia do alelo da doença e 1 cópia do alelo normal (Rr) é de 2 em 4 (50%). Nesse caso, a criança será um portador, ou seja, não será afetada clinicamente.
Por fim, se ambos os pais forem portadores, em cada gestação também haverá uma chance de 25% de que ambos passem o alelo normal, produzindo um indivíduo não afetado.

Histórico da MPS VI:
A MPS VI foi descrita pela primeira vez em 1963 por Maroteaux, Lamy e colaboradores em um menino de 13 anos de idade que apresentava uma forma distinta de disostose. Os sinais e sintomas que ele manifestava eram: estatura extremamente baixa, características faciais dismórficas, opacidades corneanas, pescoço curto, hepatoesplenomegalia e anormalidades esqueléticas no tronco e nos membros. Esses achados pareciam condizentes com o diagnóstico de síndrome de Hurler (MPS I severa). No entanto, o menino tinha inteligência normal. Além disso, as análises laboratoriais revelaram excreção elevada de sulfato de dermatan urinário e ausência de sulfato de heparan elevado. Esses achados não correspondiam à síndrome de Hurler, o que levou os médicos a propor a existência de uma doença recém-diagnosticada — aquela que veio a ser conhecida como MPS VI. Com base nos antecedentes familiares do paciente, que incluíam pais não afetados, Maroteaux e Lamy deduziram que se tratava de um modo de herança autossômico recessivo1.

Em 1972, a deficiência hereditária da enzima arilsulfatase B (ASB) foi identificada como o defeito bioquímico subjacente à MPS VI2 O lócus do gene ASB foi mapeado no cromossomo 5 e, até hoje, foram identificadas pelo menos 45 mutações diferentes no ASB, associadas à MPS VI.