Fabry

O quadro clínico é variável e progressivo, com acometimento de múltiplos órgãos. A forma clássica geralmente tem seu início na infância ou adolescência, com crises periódicas de acroparestesia, aparecimento de lesões cutâneas vasculares, hipohidrose e distúrbios gastrointestinais.

A doença de Fabry é uma doença geneticamente determinada, ligada ao cromossomo X. É causada pela defi ciência de uma enzima lisossomal, a alfa-galactosidase A (alfa-GAL A). Mutações no gene GLA, localizado no cromossomo Xq22, são responsáveis por essa deficiência, sendo descritas mais de 600 mutações nesse gene até o momento. As mutações descritas podem ser missense, nonsense e inserção ou seleção de único aminoácido. As mutações são privadas em sua maioria, ou seja, particulares daquela família. A redução de atividade da alfa-GAL A resulta no acúmulo progressivo de metabólitos (glicoesfingoglicolipídeos), em especial o globotriaosilceramida 3 (Gb3), em células de diferentes tecidos e órgãos. A incidência da doença, na população geral, foi estimada em 1:117 000, embora possa estar subestimada. O quadro clínico é variável e progressivo, com acometimento de múltiplos órgãos. A forma clássica geralmente tem o seu início na infância ou adolescência, com crises periódicas de acroparestesia, aparecimento de lesões cutâneas vasculares, hipohidrose e distúrbios gastrointestinais. Deterioração gradual da função renal até à fase fi nal da doença renal ocorre, geralmente, em homens entre a terceira e a quinta década de vida. É nessa fase, ainda, que os homens podem desenvolver doença cardiovascular e/ou cerebrovascular. Já as mulheres heterozigotas, em geral, apresentam manifestações clínicas mais leves e um início mais tardio.

Os sinais e sintomas que aparecem mais tardiamente estão associados à falência de órgãos e à morte prematura dos portadores. A doença de Fabry é de natureza progressiva. A confirmação do diagnóstico é realizada pela demonstração dos níveis reduzidos ou indetectáveis da atividade da enzima alfa-GAL no plasma, soro ou leucócitos, em homens. Nas mulheres, a atividade enzimática pode estar normal, reduzida ou indetectável, sendo o diagnóstico então firmado pelo estudo molecular do gene GLA. A dosagem do Gb3 urinário ou plasmático complementa o estudo bioquímico do paciente, mas pode não se encontrar elevado em algumas situações, como no sexo feminino e em pacientes portadores da mutação N215S. Após o diagnóstico, é fundamental o estudo dos demais familiares que se encontram em risco de serem portadores da doença. Na maioria das doenças ligadas ao cromossomo X, as mulheres heterozigotas são assintomáticas. Entretanto, diversos estudos demonstram que a maioria das mulheres heterozigotas apresentam características da doença. As mulheres costumam manifestar mais tardiamente os sintomas com uma progressão mais lenta e maior variabilidade fenotípica. A variação de manifestações clínicas em mulheres heterozigotas é atribuída, em parte, à inativação aleatória do cromossomo X. Manifestações leves incluem a característica córnea verticillata (70%-90%), acroparestesia (50%-90%), angioqueratomas e hipoidrose (10%-50%).

Manifestações mais graves incluem hipertrofia ventricular esquerda, isquemia miocárdica, arritmias cardíacas, ataques de isquemia transitória, acidente vascular cerebral e doença renal terminal. A qualidade de vida dessas pacientes também é reduzida. A expectativa de vida dos pacientes, tanto do sexo masculino quanto do sexo feminino, encontra-se reduzida quando comparada à média da população geral. A causa mais comum de morte entre ambos os sexos foi doença cardiovascular, seguida de doença cerebrovascular, quando o manejo da doença renal é adequado.
O atual manejo da doença de Fabry consiste no tratamento sintomático das manifestações clínicas de cada paciente, associado à terapia de reposição enzimática (TRE), visando à suplementação da enzima alfa-galactosidase A. Duas terapias foram aprovadas pela ANVISA no Brasil: agalsidase alfa (Replagal, Shire Human Genetic Therapies Inc) e agalsidase beta (Fabrazyme, Genzyme Inc). A TRE mostrou-se efetiva e segura no tratamento da doença em homens, mulheres e crianças afetados pela doença de Fabry. Diversos estudos clínicos demonstraram melhora de diferentes parâmetros relacionados à doença, incluindo concentração de Gb3 em níveis urinários e plasmáticos, dor neuropática, qualidade de vida, estrutura e função cardíaca e renal.